Il lento declino economico e politico della città ha inizio nei secoli grigi della dominazione Spagnola. Questi gli avvenimenti più importanti che caratterizzarono la storia di Randazzo negli ultimi cinquecento anni:

-      1492 – Decreto di Re Ferdinando relativo alla espulsione degli Ebrei dalla Sicilia. Fu questo un provvedimento che penalizzò in modo grave ed irreparabile l’economia della città, ove esisteva da secoli una tra le più fiorenti e ricche comunità ebraiche dell’isola. Il Colle di San Giorgio fu per secoli il loro quartiere.

-     Il potente Imperatore CARLO V°, l’uomo sul cui regno non tramontava mai il sole, il 28 Ottobre 1535 fa il suo trionfale ingresso in città, proveniente da Palermo, attraverso la  “ Porta di San Martino “. Rimane a Randazzo tre giorni e, felicissimo per la grande accoglienza ricevuta, fu lui ad elargirle il titolo di “ Città “ conferendole il relativo diploma. “ CIVITAS RANDATII “.  

                                  E Carlu V° t’incurunau riggina                                     

Quannu passau ‘ntra lu to Rannazzu. 

                                   Ti vossi ‘ntra lu sonnu pi vicina                                     

Ccu illu ti purtau ‘ntra lu palazzu.  

-      1536 – Una imponente colata lavica distrugge completamente il ricco Feudo “ Annunziata “, deviando perfino il corso del Fiume Piccolo, che circondava la città dal lato di mezzogiorno, e stravolgendo completamente la morfologia di quel vasto e fertile territorio.

-     1539 – La città per quattro mesi è in preda alle  truppe ribelli a Carlo V°, che la saccheggiano distruggendo ed incendiando, fra l’altro, il “ Grande Archivio Storico “ allora custodito nella chiesa di San Nicola, la più grande della Diocesi.. Perdita gravissima questa, per il gran numero di manoscritti e papiri, specie del periodo greco e dell’alto medioevo, dati alle fiamme dalla ignorante soldataglia. Documenti questi che tanti dubbi e tanti vuoti della storia della città avrebbero certamente colmato.

-     1575 – 1580  La peste, portata da un venditore di stoffa, inperversa per ben cinque anni, uccidendo la maggior parte della popolazione. Il quartiere più colpito fu quello Latino di Santa Maria che, infine, venne isolato e dato alle fiamme per domare l’epidemia. 

-        30 Giugno 1672 – E’ ancora vivo nel popolo il ricordo  del miracolo della statua di San Nicola, opera di Antonello Gagini ( 1523 ), registrato nel “ Libro Rosso “  della chiesa a pag. 204. Il Santo fece cessare la fame e la mortalità, avvenuta in quell’anno a causa della peste, con un miracolo: dal fianco sinistro della statua marmorea sgorgò tanto sangue che, fluendo lungo il ginocchio, arrivò fino alla mensa dell’altare.

-      1682 – Una terribile alluvione trascinò via il quartiere industriale e commerciale della città, quello di  “ Santa Maria  dell’Itria “, e due ponti sul Fiume Alcantara, i resti di uno dei quali sono ancora visibili presso “ Porta Pugliese “.

-      1719 - Randazzo fù il quartier generale dell’Esercito Spagnolo contro l’Esercito Tedesco. La battaglia si svolse nei pressi di Francavilla di Sicilia, ma tutti i feriti furono portati a Randazzo e ben 800 vi morirono. Una vecchia Croce in Contrada S. Lorenzo, alla periferia Est della città,  detta “ Croce degli Spagnoli “, ne ricorda la tomba comune.

-        6 Agosto 1860 – Garibaldi invia a Randazzo il suo luogotenente, Gen. NINO BIXIO, che prese alloggio nel palazzo del Barone Don Giuseppe Fisauli, per reprimere i disordino scoppiati a Randazzo e nei paesi vicini.

-        Ultimo immane disastro, i bombardamenti Anglo-Americani del Luglio-Agosto 1943 ( ben 84 incursioni aeree …! ! ) che distrussero l’85% delle abitazioni. Scomparve così gran parte del patrimonio artistico e monumentale della città, testimonianza ultima della sua gloriosa storia.